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Estudios con ivermectina han dado buenos resultados contra el COVID-19

06/04/2020

La ivermectina se usa para tratar la estrongiloidiasis (gusano de hilo; infección con un tipo de gusano redondo que ingresa al cuerpo a través de la piel, se mueve a través de las vías respiratorias y vive en los intestinos).

La ivermectina también se usa para controlar la oncocercosis (ceguera de los ríos; infección con un tipo de gusano redondo que puede causar sarpullido, protuberancias debajo de la piel y problemas de visión, incluida la ceguera).

Ivermectina pertenece a una clase de medicamentos llamados antihelmínticos. Trata la estrongiloidosis al matar los gusanos en los intestinos. Trata la oncocercosis matando a los gusanos en desarrollo. La ivermectina no mata a los gusanos adultos que causan oncocercosis y, por lo tanto, no curará este tipo de infección.

¿Otros usos?

La ivermectina también se usa a veces para tratar ciertas infecciones por lombrices intestinales, infestación de piojos de la cabeza o del pubis y sarna (afección cutánea con picazón causada por la infestación de pequeños ácaros que viven debajo de la piel). Hable con su médico sobre los riesgos de usar este medicamento para su afección.

Aunque ahora se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida al monitoreo y contención.

Aquí informamos que la Ivermectina, un antiparasitario aprobado por la FDA que previamente mostró tener una actividad antiviral de amplio espectro in vitro , es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM, las células 2 horas después de la infección con SARS-CoV-2 son capaces de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el ARN viral a las 48 h. La ivermectina, por lo tanto, justifica una mayor investigación para posibles beneficios en humanos.

La Ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA, que en los últimos años, junto con otros grupos, han demostrado tener actividad antiviral contra una amplia gama de virus.

Estudios anteriores

Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) y el heterodímero α / β1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear (IN), desde entonces se ha confirmado que Ivermectina inhibe la importación nuclear y replicación del VIH-1. Se han informado otras acciones de ivermectina, pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped y proteínas virales, incluido el antígeno tumoral grande SV40 del virus de simio (T-ag) y la proteína no estructural del virus del dengue (DENV).

Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como DENV , Virus del Nilo Occidental, virus de encefalitis equina venezolana (VEEV) e influenza, y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección.

La ivermectina también se ha demostrado que es efectiva contra el virus de la seudorrabia del virus del ADN (PRV) tanto in vitro como in vivo., el tratamiento con ivermectina ha demostrado que aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV . No se observó eficacia para la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina.

Finalmente, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una dosis oral diaria única era segura y resultó en una reducción significativa en los niveles séricos de proteína NS1 viral, pero no se observaron cambios en la viremia o el beneficio clínico.

Estudio reciente COVID-19

Para evaluar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos las células Vero / hSLAM con el aislado SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0.1 durante 2 h, seguido de la adición de 5 μM de ivermectina.

El sobrenadante y los sedimentos celulares se cosecharon en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2. A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO.

Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de ∼5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral en 48 h.

De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. Como hemos observado anteriormente, no se observó toxicidad de ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en muestras de fármaco analizadas en paralelo.

Para determinar aún más la efectividad de la ivemectina, las células infectadas con SARS-CoV-2 se trataron con diluciones seriadas de ivermectina 2 h después de la infección y se recogieron el sobrenadante y los sedimentos celulares para RT-PCR en tiempo real a las 48 h.

Como se indicó anteriormente, se observó una reducción> 5000 en el ARN viral tanto en el sobrenadante como en los sedimentos celulares de las muestras tratadas con ivermectina 5 μM a las 48 h, lo que equivale a una reducción del 99,98% en el ARN viral en estas muestras.

Nuevamente, no se observó toxicidad con ivermectina en ninguna de las concentraciones probadas. Se determinó que la IC50 del tratamiento con ivermectina era ∼2μM en estas condiciones.

Subrayando el hecho de que el ensayo de hecho detectó específicamente SARS-CoV-2, los experimentos de RT-PCR se repitieron usando cebadores específicos para el gen viral RdRp en lugar del gen E, con resultados casi idénticos observados tanto para el virus liberado (sobrenadante) como para el virus asociado a las células.

Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro , con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24-48 h en nuestro sistema. Presumimos que esto es probable mediante la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por IMPα / β1, como se muestra para otros virus de ARN; confirmación de este mecanismo en el caso de SARS-CoV-2, e identificación del SARS-CoV-2 específico y / o los componentes del huésped afectados es un enfoque importante para el trabajo futuro en este laboratorio.

En última instancia, el desarrollo de un antiviral eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona. Las pruebas comparativas de ivermectina contra otros antivirales potenciales para el SARS-CoV-2 con mecanismos alternativos de acción serían importantes tan pronto como sea posible.

Ivermectin tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano, y está aprobado por la FDA para varias infecciones parasitarias. Es importante destacar que las revisiones recientes y el metanálisis indican que la dosis alta de ivermectina tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja, aunque no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo.

El próximo paso crítico en una evaluación adicional para un posible beneficio en pacientes con COVID-19 será examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso actual aprobado de ivermectina en humanos. Como se señaló, la ivermectina fue el foco de un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una sola dosis diaria era segura pero no producía ningún beneficio clínico.

Sin embargo, los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos. Aunque DENV es claramente muy diferente al SARS-CoV-2, este diseño de prueba debería informar el trabajo futuro. En conjunto, el informe actual, combinado con un perfil de seguridad conocido, demuestra que la ivermectina es digna de mayor consideración como un posible antiviral SARS-CoV-2.

Fuentes:

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